西地那非合成新工艺

药品研发 2019-02-14 3927 0

西地那非合成新工艺

西地那非是由美国辉瑞公司首先开发成功,商品名为“万艾可”,人们习惯称其“伟哥”。西地那非于1998年3月获得美国FDA批准率先上市,是全球第一个获得批准治疗ED的口服PDE-5抑制剂药物。由于其疗效确切,给很多人带来生活质量的改善,受到广大患者青睐,上市的第二年销售额就超过10亿美元。目前已在全球100多个国家和地区批准应用,全球开出了几亿张处方,由几千万名患者使用过该药。近几年,它的市场销售一直在稳步增长,至今已为辉瑞创下了超过百亿美元的销售业绩。辉瑞公司的西地那非于2002年获准进入中国市场,2004年9月又获准在中国药品零售企业销售,目前在我国市场规模已达到10亿元左右。

近年来我国有多家企业的西地那非产品获批上市。据国家食药监总局网站信息显示,截至2018年10月12日,全国共有16个枸橼酸西地那非生产批准文号,其中枸橼酸西地那非原料药生产批准文号5个,生产企业为:广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂、常州亚邦制药有限公司、河北常山生化药业股份有限公司、齐鲁制药有限公司、四川源基制药有限公司。枸橼酸西地那非片剂生产批准文号11个,据悉,目前全国还有多家企业正在进行申报。

最近以来,我国广大科技工作者积极研发西地那非及其中间体合成的新方法、新工艺,取得不少成绩,获得了多项专利授权,发表了许多学术论文。据有关数据显示,在近几年里,涉及西地那非及其中间体合成的中国专利就有几十个,现介绍其中的部分专利:

吉林医药学院的梁承武等人经过深入研究,发明一种改进的西地那非合成工艺,并申请了中国专利:“一种改进的西地那非合成工艺”,专利号:CN106117212A。该发明涉及男性勃起障碍[ED]原料药西地那非的一种改进的合成工艺,其特征在于运用不同的合成路线,使得化合物(Ⅰ)在水中发生N-甲基哌嗪反应,通过调节pH值直接实现结晶化,得到纯净的化合物(Ⅳ),反应迅速,无副产物;化合物(Ⅳ)在碱性条件下,与水混溶的溶剂中进行反应,反应结束后,通过加入稀盐酸调节pH值达到直接结晶化,得到纯净的西地那非。该制备西地那非的合成工艺操作简便、反应条件温和、产率高、纯度高,适合工业化生产。

成都医路康医学技术服务有限公司的彭超等人经过深入研究,发明了一种西地那非的合成工艺,并申请了中国专利:“一种西地那非的合成工艺”。专利号:CN103664961A。该发明公开了一种西地那非的制备方法,所述西地那非制备方法是采用5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪进行反应,所得产物经浓缩后,加水析晶,直接得到符合药用标准的纯净产物。与现有公开技术相比,该合成工艺具有反应时间短,反应容易,产物不需纯化,产率高等特点。

广州小桔生物科技有限公司的周赛冬经过深入研究,发明一种枸橼酸西地那非的制备方法,并申请了中国专利:“一种枸橼酸西地那非的制备方法”,专利号:CN108117555A。该发明属于化学药物领域,提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法,该方法包括:a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯,经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物;b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷,加入N甲基哌嗪,20-30℃下进行取代反应,得到西地那非;c)在西地那非水溶液中加入枸橼酸,调节pH,进行成盐反应,得到枸橼酸西地那非。实验结果表明,该发明制备方法得到的枸橼酸西地那非产率高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度高。

广东药学院的陈思东等人经过深入研究,发明了一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法,并申请了中国专利:“西地那非衍生物的微波辅助制备方法”,专利号:CN103755709A。该发明主要以2-烷氧基苯甲酸和4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始原料,在微波加热辅助条件下,经过酰胺化反应、环合反应、单硝化反应、硝基还原反应、胍基化反应等,制备得到西地那非衍生物。该发明方法极大地缩短了反应的时间,提高了反应的效率,产率高,纯度好;操作简便,易于控制,有利于西地那非类似物的工业化生产。

常州市亚邦医药研究所有限公司的陈再新等人经过深入研究,发明了一种西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺,并申请了中国专利:“西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺”,专利号:CN103044330A。该发明公开了一种治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼酸西地那非关键中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色新工艺。该工艺提供的方法安全性高、反应易控制,对环境污染小,溶剂的回收套用不仅降低了成本,且减少了排放,更加绿色环保。

王靖林经过深入研究,发明了一种西地那非类似物及其合成方法,并申请了中国专利:“一种西地那非类似物及其合成方法”,专利号:CN104650093A。该发明提供一种西地那非类似物的合成方法,该西地那非类似物的化学名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮,是以5-(2-乙氧基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮为原料,进行四步化学反应制得。该发明合成步骤操作简单、经济环保、每步收率在75%以上,总收率较高,适合工业化生产。

吉林医药学院的梁承武经过深入研究,发明了一种西地那非中间体的制备方法,并申请了中国专利:“工业化生产西地那非酰胺中间体的合成方法”,专利号:CN105585528A。该发明公开了一种操作简便、适合工业化生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法。该方法针对性地解决了氯化亚砜对仪器设备的伤害,并找到了适当的溶剂对酰氯进行保护,使率大大增高。该方法安全性高、操作简便、对环境污染小,并且所用溶剂可以回收,大大降低了工业成本。

常州市亚邦医药研究所有限公司的陈再新等人经过深入研究,发明了一种西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法,并申请了中国专利:“制备西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法”。专利号:CN103044331A。该发明公开了西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新的制备方法。该方法以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯为原料,经过溴代反应和氨化反应来制备4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺。该发明提供的新方法更加安全、高效和环保,更适合工业化生产。

吉林医药学院的梁承武经过深入研究,发明了一种适合大规模生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工艺,并申请了中国专利:“适合于工业化的西地那非中间体硝基化合成工艺”,专利号:CN105622512A。该发明公开了一种操作简便、适合大规模生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工艺。该方法针对性地解决了1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸硝化时反应条件不易控制,此方法操作简便,析出产物极其迅速,且产率较高,适合工业化生产。

王靖林经过深入研究,发明了一种西地那非类似物及其合成方法,并申请了中国专利:“一种西地那非类似物及其合成方法”,专利号 :CN105566330A。该发明提供一种西地那非类似物及其合成方法,该西地那非类似物以5-[2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮为起始原料,和五硫化二磷经一步合成反应制得。该发明提供西地那非类似物可用于治疗男性勃起功能障碍,与西地那非相比,具有活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的优点。该发明合成步骤操作简单、经济环保、收率在90%以上,总收率较高,适合工业化生产。

作者:张伦 来源:《中国制药信息》


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