新型药物治疗剂的生物制药工艺规模放大技术的开发应用最新进展

新型药物治疗剂的生物制药工艺规模放大技术的开发应用最新进展

     生物制药工艺一直难以扩大规模。然而，在过去的十年中，通过采用能够产生更可预测结果的技术，该行业取得了显著的进步，Univercells公司的产品经理AlexChatel说。生物反应器生产公司现在将传感器等分析技术集成到其产品中，这些技术可以更好地预测和控制规模之间的变化。他说，色谱和过滤器生产公司已开发出可扩展且可重复的低容量模拟其工业规模的设备，这使得比以往任何时候都能进行更准确地规模放大工作。

1 开发人员正在探索如何将生物制药工艺规模放大技术平台用于新型治疗剂

    “一次性使用的设备和平台解决方案（如供料批次和灌注生物反应器和多柱色谱）的可用性有助于实现更快，更可重复的规模放大结果。平台对公司开发产品和生产产品的能力产生了非常积极的影响，”BioProcess Technology Consultants（生物工艺技术咨询公司）的副总裁兼首席顾问汤姆·兰索霍夫说。平台几乎专门用于单克隆抗体（mAbs），有助于缩短开发时间，特别是在开发的早期。兰索霍夫说，它们还允许生产公司利用多个产品的性能数据，降低后期工艺表征和认证的成本。此外，他们允许一定程度的设施设计标准化，提高运营灵活性和资本节约，他说。

开发人员正在探索如何将这些平台用于新型治疗剂 ，如细胞和基因治疗剂。尽管这些治疗方法处于早期开发阶段，但基因治疗剂已经成为现实，其中包括Spark治疗剂等公司。该公司获得了视网膜营养不良和血友病治疗的“突破性治疗”状态，并正在与辉瑞公司合作开发用于血友病治疗，现已进入第3期的临床试验阶段。在2018年10月25日纽约市Galien论坛上，美国FDA生物评价和研究中心主任彼得·马克思在关于基因治疗的小组讨论中对与会者说，让患者获得基因治疗的关键在于更好的生产工艺。Marks说，目前美国FDA已经批准了一种直接给药的和两种基于细胞的基因治疗剂，但是该机构在基因治疗领域已经收到了700多个研究性新药（IND）的申请。辉瑞全球研发总裁米卡尔·道斯顿说：“需要持续、可靠的生产，为全球患者提供基因治疗剂 。”到目前为止，在释放腺相关病毒（AAV）载体方面已经看到了很大的改进。这些结果证明了临床工作与工艺开发之间存在着不可分割的联系，Spark公司的研发部负责人、联合创始人凯茜·海恩表示。她说，良好的临床效果推动了良好的工艺开发，从而推动了良好的生产，从而推动了更多的临床结果。她说：“我们已经从开始研究时的日志开始了。”开发人员正在积极探索平台技术如何帮助提高腺相关病毒（AAV）和个性化治疗剂开发和生产的其他关键成分的产量。例如，涉及CE医疗保健公司，Cobra生物制剂公司和英国工艺创新中心的新合作正在研究使用基于纤维的色谱法来改进腺相关病毒（AAV）规模放大的新方法。其它的开发项目正在评估不同形式的色谱和离心。

2 提高生产力的方法

    “公司正在寻找提高生产力的方法，因为即将出现的产品，例如用于阿尔茨海默病的新治疗剂和传染病抗体，可能需要比目前市场上的产品更多的材料，”兰索霍夫说。他们这样做的一个方法是“扩大规模”，加强工艺，例如在上游使用分批供料和灌注，以及多列操作，无论是更高的循环，还是更连续或半连续的色谱，例如，模拟移动床（SMB）技术，下游，兰索霍夫说。兰索霍夫表示：尽管工艺强化的使用仍处于采用的早期阶段，但更多公司正在积极研究如何将其用于多柱色谱以及采用膜吸收剂和基于纤维的色谱支持的系统。

     他说：“新的亲和配体开发技术已经到了这样的程度，即公司可以考虑在其研究开发管道中使用平台方法来处理更大范围的分子。病毒载体-例如，用于基因治疗剂的腺相关病毒（AAV）血清型-可以从这项技术中受益”。“这将允许基因治疗剂开发人员使用一些已经被用于开发单克隆抗体的平台技术思维，”他补充道。

     Pall公司产品开发部高级副总裁里克·莫里斯说：“工艺强化将使个性化药物，特别是基因治疗剂和最终的细胞治疗剂更加迅速。”此外，他说，它将加速并允许筛选大量的单克隆抗体，双特异性，三特异性片段，片段和重组蛋白的变体。莫里斯说：对于某些细胞治疗剂，目前的工艺产率仅为30%。在内部测试中，Pall公司的科学家优化了工艺，使产品足以进行临床前和毒理学研究。莫里斯说：与传统工艺相比，这种方法减少了六个月所需的时间。此外，设备占地面积减少了四到五倍，系统大规模实现了节约40-50%的蛋白A树脂的使用量，他说。

3 高运营和资本成本

     切特说：当前技术的成本是另一个挑战。“许多工艺依赖于粘附细胞的培养来产生一系列生物分子，包括病毒疫苗，用于基因治疗的病毒载体和溶瘤病毒。使用传统技术生产的这些治疗剂（即静态培养皿，滚瓶或搅拌式生物反应器中的微载体）存在许多缺点”，他说，“包括由复杂工艺和手动操作需求导致的高运营成本，复杂工艺开发和高设施占地面积导致的高资本成本。”切特说：Univercells公司正在采用工艺强化技术并采用化学工程方法进行生物加工，使用其专利规模的-X系列生物反应器。他说：与传统设备相比，反应器的设计使得用于细胞生长的非常大的表面被包装在一个小体积内，减少了操作的数量和复杂性。切特补充道：这导致更小的占地面积和更强大的工艺。“通过应用与色谱柱放大相似的概念确保直接线性的可扩展性，其中反应器的高度保持相同直径随着比例的增加而增加，”切特说。此外，他说：不同规模的物理和化学条件保持不变，确保顺利无风险地扩大规模。反过来，这种生物反应器的使用导致了“微设施”概念的发展，即NevoLine，它被设计成使用6平方米的建筑面积，以近乎连续的方式生产工业数量的病毒疫苗（每批脊髓灰质炎疫苗超过550，000剂量）。

4 生物反应器的规模放大

     GE医疗生命科学公司生物工艺下游硬件产品经理Fredrik Lundström表示：在更传统的生物制药开发中，生物反应器通常是最难扩大的设备。他说，使用数字建模可以帮助开发人员了解小规模的工艺，并在规模放大之前评估操作。生物反应器也提供了扩展的机会。Pall公司的业务发展部常务董事彼得·莱维森说：“上游工艺是您看到强化供料工艺或连续灌注方法的重要机会，可以向上扩展，也可以向外扩展。”温莎集团的首席顾问詹姆斯·布莱克威尔表示，迄今为止，生物反应器和发酵罐技术平台的影响最大。细胞培养的改进与小规模单次使用技术密切相关。因此，在细菌方面，开发人员现在可以使用100至300升一次性反应器投入生产。他说：“你现在可以开始以比现在更小的规模使用这些技术。”

     莱维森表示：能偶同时运行2000升一次性生物反应器还意味着用户可以在细胞密度和产品滴度方面进行显著改进，从而将生产力水平提高多倍。“利用这种强化的上游工艺的关键是拥有下游加工解决方案，可以处理产品质量和浓度的增加，而不是成为工艺瓶颈。采用连续下游工艺的单元操作是解决这些强化上游工艺的工艺要求的真正推动因素，”他说。

5 规模扩大得到挑战

     莱维森说：如今，扩大规模的挑战更多地与工艺的自动化和控制相关联，尤其是混合方法。他说，该工艺的每个部分都必须正确连接和监控，并以与上游和下游单元操作相一致的生产速率运行。莱维森表示，分析和控制系统对于在整个批次期间提供可靠，准确和精确的数据至关重要。“不仅需要强大的工艺监控和控制，还需要高度相关的检测，以确保符合临床相关的产品规格。如果这些是在线或联线的情况下，高准确性和高精度是先决条件，”莱维森说。

随着开发时间的缩短，开发人员会将注意力集中在 短期目标上，以至于他们忽略了大局。例如，在最初的工作流程开发期间，尽需要尽可能快地生产材料，可以克服对优化工艺简单性、可靠性和成本效益的关注。“通常，开发人员未能考虑整个工作流程和装置操作之间的相互作用，这两者对于确保生产生物药物的稳健，高效，经济的工作流程是至关重要的，”Lundström说。

     他说：“我们不时会看到生物制品生产公司难以大规模操作和实现的配方和规格进入生产规模”。主要的例子是具有长而浅的线性梯度的配方，以及只能在实验室离线实现的工艺缓冲液的pH规格。Lundström说：开发人员也可以使用各种缓冲液来获得特定的结果，这在实验室中很好，但可能在工业规模上产生重大问题。

     切特说：规模放大和缩小是相互依赖的。“两者之间的协同作用是至关重要的，必须得到设备生产公司的支持，”他说。对于精确模拟较大规模设备的缩小模型的明显目标是在试验或工业运行最昂贵的情况下（例如，色谱处理步骤或细胞培养）。然而，对于诸如细胞治疗剂的新产品，生产成本可能很高（例如，包括用于细胞黏附和培养的试剂的成本），以至于整个工艺本身基本上具有高价值，因此是规模缩小模型的理想目标，莱维森说。

     “有大量关于如何扩大和缩小规模我们最常用于细胞培养，发酵工艺，切向流过滤（TFF）和色谱分析的装置操作的文献，”兰索霍夫说。“挑战往往伴随着更难模仿的与规模相关的参数，例如混合，传热和传质，”他说。

6 高产量

     切特说：在亚毫升规模的缩小模型中仍然存在着限制，这使得能够在药物开发的最早阶段进行高产量筛选以进行工艺开发。“然而，随着界面科学和数据分析的开发，在未来的10年内，工艺开发工作可能通常在台式工作中完成，”他说。一些高产量工具已经在早期和过程表征中使用，允许用户在较小的规模、较少的材料和更短的时间内并行运行许多实验。兰索霍夫引用的一个例子是基于板的色谱树脂筛选，通过诸如GE预测版之类的技术来实现，该技术允许用户考虑以更多种形式的树脂和溶液的结合特性。

     布莱克威尔表示：除了工艺开发之外，在药品释放方面，个性化药物在扩大规模方面将更具有挑战性。他说，在自体治疗剂中，扩大规模设计单一产品和围绕单一产品流动的操作。“规模放大就是为了提高操作平台的效率，因此您可以有效地并行规模放大这些工艺。思维的新转变必须在行业内发生，”布莱克威尔说。

来源：《中国制药信息》